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LMC

Intervista al Dr. Gianantonio Rosti, Istituto di Ematologia Seràgnoli, Bologna

1) Che cosa e’ la Leucemia Mieloide Cronica?

La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) e’ una malattia mieloproliferativa cronica. Mielo (significa “midollo osseo”) proliferativa, vale a dire, la crescita e maturazione del midollo osseo non e’ soggetta ai normali meccanismi di controllo, e questa crescita non controllata comporta il tipico aumento del numero di globuli bianchi con presenza nel sangue di molte cellule non ancora del tutto mature, nonché delle piastrine mentre i globuli rossi sono tendenzialmente di numero normale o lievemente ridotto. Altra caratteristica della LMC, comune anche ad altre malattie mieloproliferative, e’ l’aumento delle dimensioni della milza (splenomegalia). La LMC alla diagnosi si trova generalmente in quella che i medici definiscono “fase cronica”: i pazienti riferiscono di sentirsi bene nella metà dei casi mentre nell’altra metà riferiscono disturbi clinici in genere non molto severi che vanno dal senso di stanchezza ai doloretti ossei, al senso di precoce pienezza dopo i pasti legato all’aumento di volume della milza. Questa fase cronica può essere controllata agevolmente da farmaci convenzionali, assunti per bocca, che riducono efficacemente il volume della milza, portano a normalizzare l’emocromo ed alla scomparsa dei sintomi. Ma, se ci si limita alla sola terapia convenzionale, di controllo dell’emocromo e dei sintomi, non si influisce sulla durata della fase cronica. Infatti, la storia naturale della LMC (e per storia naturale della LMC si intende la evoluzione della malattia senza terapie efficaci), prevede che dopo una fase cronica della durata in media di 3-4 anni, la LMC peggiori progressivamente sino ad arrivare ad un quadro (definito fase accelerata e blastica) che esita in una vera e propria leucemia acuta in genere resistente a tutti i trattamenti (incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche).
Ma perché avviene questo? Per capirlo e’ necessario analizzare bene il midollo osseo del paziente con LMC e le sue particolari caratteristiche. In particolare, capire perché si concretizza questa evoluzione con certezza matematica a meno che, come vedremo, non si intervenga in maniera efficace.
La LMC e’ caratterizzata da una alterazione genetica che risiede in un cromosoma alterato, il cromosoma Philadelphia (Ph). Il Ph è il marcatore genetico caratteristico della LMC. Deriva dalla traslocazione (scambio) di materiale genetico fra 2 cromosomi, un cromosoma 9 ed un cromosoma 22 (sono 23 le paia di cromosomi dell’uomo). Questa traslocazione, la t(9;22), determina a livello molecolare la formazione di un gene che normalmente NON esiste. Questo gene si chiama bcr-abl e produce una proteina che è all'origine del meccanismo di trasformazione leucemica nella LMC. E’ una sorta di potente enzima che spinge le cellule staminali ammalate a proliferare in maniera non controllata, come anticipato nella parte iniziale.
Come agisce questa proteina? Dotiamoci di immaginazione e pensiamo alla cellula staminale normale come ad un neonato che deve ricevere dalla madre nutrizione e protezione. La madre delle cellule staminali e’ rappresentata dalla superficie del midollo osseo (qui, di nuovo immaginazione, si tratta di una sorta di complicatissimo alveare). Queste cellule staminali restano adese alla superficie e da essa ricevono sia nutrimento che istruzioni precise (educazione) su come debbano comportarsi. Se questo “neonato” si stacca dalla madre che lo protegge e nutre, corre il rischio di essere predato e perde la possibilità di educarsi, non saprà mai bene come si agisce da grandi… Questo fenomeno di distacco dalla madre, semplificato per esigenze narrative, e’ proprio quanto la proteina leucemica causa. Le cellule staminali proliferano in maniera “spensierata” ma pur sempre accettabile (fase cronica) ma prima o poi vanno incontro ad una trasformazione in senso negativo (cattive compagnie) e finisce male (fase accelerata blastica terminale). Dato che l'attività della proteina bcr-abl è un momento essenziale nella patogenesi della LMC, sono state progettate e sperimentate una serie di molecole (farmaci) in grado di inibire l'attività della proteina stessa. Tra i prodotti ad attività inibente specifica si è imposto nella pratica clinica il composto noto come STI571 (STI: Signal Transduction Inhibitor), o Imatinib mesilato, nome commerciale in Italia Glivec. E' una molecola relativamente semplice, in grado di occupare competitivamente la tasca occupata dall'ATP nella proteina bcr-abl, inibendo così la fosforilazione dei substrati: tradotto in maniera comprensibile, questa proteina malefica non può agire senza essere attivata, stimolata. La stimolazione avviene attraverso il contatto con sostanze in grado di “accendere il motore”. Il Glivec occupa in maniera perfetta la chiave di accensione della proteina malata, taglia la malattia alle radici e, tornando alla metafora, restituisce le cellule staminali al caldo abbraccio della loro “madre midollare”. Le cellule malate, con il cromosoma Ph, muoiono nella grande maggioranza e le poche cellule normali rimaste, che erano state sopraffatte dalla preponderanza (e dalla arroganza) delle controparte malata, riprendono i loro spazi, ricostruiscono famiglie di cellule bene educate, riportano il malato alla normalità’.
Glivec e’ stato il primo esempio di "terapia molecolare" specificamente diretta contro l'evento molecolare che causa la malattia. Nella LMC la cellula midollare Ph positiva rappresenta il "target" contro cui è diretta la terapia con Glivec ("targeted therapy"), mentre le cellule midollari normali (Ph negative) vengono risparmiate, come abbiamo visto.

2) La LMC guarisce?

Per rispondere alla domanda dobbiamo riagganciarci a quanto detto nella parte iniziale. La grande efficacia di imatinib ha comportato risposte profonde in oltre l’ 80% dei pazienti. Il paziente con LMC ora vive a lungo, i tanti, la maggioranza, che rispondono bene alla terapia sono destinati a vivere una vita normale di qualità e di durata. Ma, mi domando, cosa significa guarigione? Se per guarigione intendiamo la risoluzione completa del problema, la cessazione di qualsiasi terapia, allora, come discusso nel prossimo capitolo, i presupposti ci sono ma ci stiamo lavorando. Per ora dobbiamo accontentarci, si fa per dire, di una guarigione che tecnicamente viene definita “operativa”, vita normale, come già detto, con piccolissime tracce di malattia nel midollo (poche cellule malate residue INCAPACI di rialzare la testa perché la società e’ sana – cellule normali, senza cromosoma Ph – e perché la sorveglianza e attenta e spietata, il Glivec, già, il Glivec, che il paziente continua ad assumere, impedisce che qualche cellula malata possa rialzare la testa senza essere prontamente uccisa).

3) Per quanti anni bisogna fare la cura?

In questo caso, nuovamente, ci riagganciamo al capitolo precedente. Da quanto ho scritto, parrebbe possibile una sola risposta, per sempre! In realtà stiamo intravedendo altre possibilità. Abbiamo impiegato, recentemente, nuovi farmaci che hanno superato il Glivec in termini di efficacia, rapidità e PROFONDITA’ di risposta. Questi nuovi farmaci si chiamano nilotinib (commercialmente, Tasigna) e dasatinib (commercialmente, Sprycell). Questi farmaci di seconda generazione sono persecutori più spietati delle cellule malate, colpiscono con maggiore forza e precisione il bersaglio. E colpendo più in profondità, determinano una ancor maggior riduzione delle cellule malate residue. E’ già stato fatto uno studio a questo proposito, selezionando pazienti che avevano un livello di risposta molecolare (profonda) ottimo al Glivec. E si è visto che sospendendo la cura in questi pazienti, circa la metà sta mantenendo la risposta a distanza di oltre 12-15 mesi (lo studio e’ in corso). I pazienti che hanno mostrato una ripresa di malattia (alcune cellule hanno rialzato la testa) hanno prontamente ripreso il Glivec e sono tornati nel giro di poche settimane in condizioni di risposta ottimale.
Un primo commento: a nessuno venga in mente di sospendere la cura. Perché la sospensione deve essere fatta nell’ambito di studi clinici attentamente controllati.
Secondo commento: i nuovi farmaci fanno intravedere la possibilità di aumentare di molto il numero di pazienti candidabili a questa sospensione. Nei prossimi anni vedremo il risultato di questi studi. Per il momento, questa possibilità di arrivare ad una guarigione vera e non “operativa” deve essere presa come una forte speranza per tutti i pazienti con LMC.

4) La cura ha effetti negativi sull'organismo?

Sia il Glivec che i nuovi farmaci, Tasigna e Sprycell, sono farmaci “targeted”, vale a dire colpiscono il bersaglio desiderato. Ma, non sono specifici solo per il bersaglio desiderato e ne colpiscono anche altri. Sino ad ora, e sono passati oltre 10 anni dal primo impiego del Glivec, non si e’ registrato un aumento significativo di effetti secondari gravi quali altre neoplasie oppure problemi cardiovascolari, per fare due esempi molto rappresentativi. Da questo punto di vista possiamo essere ottimisti, anche perché i pazienti con LMC trattati con inibitori quali Glivec, Tasigna e Sprycell vengono monitorati costantemente.